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偶联反应总结
/ 2017-11-06

 偶联反应是非常有用的一类反应,在制药,材料,农药等领域都占有重要的地位,欢迎大家来讨论一下各位做过的偶联反应。我先抛砖引玉,希望大家踊跃发言。

格式反应,是经典的C-C生成的偶联反应,一般在醚中反应,常用的是乙醚,THF,dioxane;反应主要危险,难操作是在引发阶段,一般加少许的碘活化。加碘的时机在加热反应一段时间,没引发的时候最好,如果一开始就加入,可能在升温过程中反应剧烈,而冲料!小心这很危险,尤其是用乙醚作溶剂时
Suzuki Reaction,这个也是一个很有用的偶联反应,尤其在芳环之间互相偶联时,它的反应过程实际上是两步,首先,是卤代物,与硼酸及酯反应生成其的硼酸及酯类化合物,然后再与另外的卤代物偶联,这两步都要用钯催化剂催化反应,反应溶剂用DMF,温度随着底物的不同有所差异,一般在室温和100度之间吧,一般都要加碱来催化反应的,有时候甚至用三乙胺作溶剂,反应的后处理,基本都要有点麻烦,主要是有机钯的溶解性不错,尤其在EA中,这让后处理带来了麻烦,但是用MTBE来萃取可以少许好点。
与它类似的反应,Heck cross-coupling等。
 
个人感觉做suzuki偶联的时候用K2CO3效果好点,这个在水中的溶解性好。
suzuki偶联一般来讲,卤代物和硼酸都能联上,但就其效果来讲,碘代的最好,最容易提纯,杂质少,收率一般90%以上。溴代的就差点,反应条件要求很严格才能减少杂质的生成,但能不能提纯到99.9还要看运气,经常有杂质怎么也除不掉,收率85%左右(纯度99.5)。氯代的没试过。
反应除氧有些必要,但不是绝对。其实用金属钯也能做,就是效果要差点,反应慢,时间长了很多杂质都变多了。
 
我是搞新药研发的,我感觉在我工作中偶联反应相当有用,我的实验研究中这种类型的反应占到一半左右,还有很多复杂的分子都要用到这种反应,尤其是suzuki cross-coupling.据我所知,国内有些高校有专业研究这个反应的,焦点就是催化剂的制备,实际上,是金属有机化学。上传一篇原作者的综述文章,有点长,仔细阅读,相信会有所收获,有兴趣的战友,踊跃发言。大家互相交流。第二个的是heck cross-coupling 的综述,第一个是suzuki的一篇文章,它的综述太大,传不上来。
 

再谈偶联(Heck cross-coupling)


Heck cross-coupling 主要是卤代物和不饱和的碳碳键的反应,反应的产物保留了不饱和键,这个是个很有意思的反应,反应也是要在钯催化碱性条件下反应,其他的和suzuki反应差不多,只是要注意由于它有不饱和键的存在它的反映物一般不太稳定,会在环境中便会,大家应该都知道这两个反应的最怕的就是氧气,所以反应中一定注意除氧,一般的做法,是用氮气脱氧半小时。这个反应的资料在我上个帖子中,有兴趣的可以看看。

 
suzuki反应我做过,Pd(0),Pd(II)都可以.零价钯注意赶氧就可以了,二价比较稳定,DME,dioxane等常用做溶剂,一般用aq.Na2CO3,处理时注意三苯基氧瞵就可以了
 
请问HECK 反应的收率一般能达到多少?
我最近在做Heck反应,用邻溴苯甲酸酯与烯丙醇反应,但收率很低.请指点一二.
 
Suzuki cross-coupling 和Heck反应的收率一般在50%左右,当然这主要看你底物的结构,高的我做过70%的,有些文献甚至更高,这都是有可能的,从我做的情况看,反应是很好的,从点板看,可能后处理时有点变,尤其是Heck反应.
 
你的这个底物由于酯,可能活性低,主要与苯环成共轭了,溴在邻位也降低了活性,我建议你加强碱性,甚至可以考虑用碱作溶剂。升高温度,还有不知道你用什么钯催化剂? 这个才是最关键的,也是最难的。还有要提醒你这个反应保护是很重要的,怕氧,怕水,我曾经用分子筛加入体系来做这个反应。
 
零价钯一般大家都用四三苯基磷钯,它比较便宜和相对好用,二价的钯有很多种,二氯二三苯基磷钯,醋酸钯,还有Pd2(dba)3等,这里最便宜是醋酸钯,它们都需要加入配体三苯基瞵,实际反应中还是零价钯,当你明白这个机理你就知道不论是零价钯还是二价钯,反应中都要注意氧气的。还有碱可以是无机的也可以是有机的,有时候甚至可以用三乙胺作溶剂。虽然suzuki反应不怕水,有些反应(主要是生成硼酸酯那步)少量水的参与还有助于反应,但是在后面一步时,一般还是要注意水有时对反应不好的影响。还有处理中生成的三苯基氧瞵极性很小,可以过一个plug,用PE很容易的除去。
 
 
最近做了个HECK反应,前面几批都转化率很低,后来发现是原料中少量杂质,可能导致催化剂中毒,比文献收率高了8% 文献46%,除氧的话,每次都注意了,原料尽量纯,低温不反应就用高沸点溶剂如DMF升温做。完全可行的。有文献报道除去体系中的水(加分子筛),可以提高收率10%左右
我们的产品就是典型的铃木反应,除了除氧关键外,还要注意钯催化剂的溶解,加催化剂也是有讲究的,最好用管子通到液面以下加入,否则容易产生钯黑
 
suzuki 反应要点总结:
1,反应物除了两种反应(卤素与硼酸酯)基团外,最好不要有其他活性基团;
2,一般都用四三苯基磷钯作催化剂,
3,溶剂为甲苯与K2CO3/H20(2M),之间比例可适当调节;
4,反应前最好将溶剂鼓泡除氧;
5,反应时间三天左右;
 
做过Suzuki cross-coupling 和Heck反应,前者只有很低的收率,估计跟底物的结构和我的操作有关,我没有严格除氧,尝试做类似Heck反应,即非端位烯,结果效果很差.。

做的suzuki反应卤代芳烃(只是具有芳香性的环),可以成功。
 
Suzuki确实很有用啊,但是条件摸不准的话收率很低的,我是做液晶单体的,经常用,但是条件不能统一,只能根据反应物的结构式确定了
 
我们继续谈谈碱的问题,我们知道碱的强弱很大部分是取决溶剂对它的溶解性的,因此溶剂的选择和碱的选择实际上是个互相关联的问题,我们在实际的应用中应该综合的考虑这两个因素。我们下面就谈到第三个问题
3.溶剂的选择
常用的溶剂分为质子,非质子,极性和非极性,当然他们是互相交叉的,我这里再一次强调一下,溶剂和碱要综合考虑选择,这里只简单的给出一些常用的二者间的配合:
   Ba(OH)2/95%EtOH,  Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3/dioxane,DMF,CsF,K3PO4/toluene......
  当然,具体到实际的应用上还要考虑你底物在这些溶剂中的溶解性。
 
一.SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素及对反应的影响
SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素总的来说可以分为下面几个部分,
1.底物的活性
简单的分类可以是:
       ArN2+X->>ArI>ArBr>ArCl>ArOTf≥ArOTs,ArOMe  
这里面常用的是卤代物,其中尤其是碘代和溴代最为常见,也是反应效果较好的。但是,ArN2+X在有些情况下,是个很好的选择。它的制备我可以给出一个常用的方法,这里我们的重氮盐,是氟硼盐,具体的如下:

2.SUZUKI cross coupling reaction 在没有碱的参与下,是很难反应的,甚至不反应!反应中碱的影响不仅取决于碱(负离子)的强弱,而且要兼顾阳离子的性质。 阳离子如果太小不利于生成中间的过渡态ylide(Pd)中间体,如果要弄清楚这个问题简单的机理介绍是必不可少的,下面化学式可以明了的解释这个原理。

通常来说,大的阳离子的碱,如Ba,Cs,会加速反应,当阳离子太小而被屏蔽反应的速率和效率将显著下降。
 
偶联反应的优势就是形成了这个过渡的中间体,让反应更容易进行。(有点类似催化剂,严格说这不准确的)芳基硼酸及酯是一个对水和空气稳定的物质,因此它的储存将不是问题,而同时又具备好的反应活性。它是一个弱酸 左右,因此,可以在反应的后处理中利用这一点,用氢氧化钠与它成盐,有机溶剂提杂纯化它。另外还有一点要特别注意的芳基硼酸在加热干燥过程中自身会脱水形成酸酐,所以如果你要测它的熔点时,你会发现这是很困难的。
 芳基硼酸的合成一般的来说,有两个方法,一个用有机锂盐,另外一个用格式试剂,后面一个很常用,自己也做过,前面没用过,有谁用的可以分享一下。

 

芳基频那醇硼酸酯制备方法中,用Pd(dppf)作为催化剂适用碘代物,和溴代物以及三氟甲磺酰基物。用Pd(dba)3/PCy3,和Pd(OAc)做为不活泼的氯化物的制备。

特别说一点,这里的用的碱不能用太强的,一般用醋酸钾就可以了,太强的碱会造成同分子的双分子偶合,这是我们不愿意看到的。

催化剂和配体</P>

 这是这个反应最精髓的地方,也是最新最有挑战性的一个领域。

 这里我只简单的介绍一下, Suzuki 偶联反应的催化剂主要有两大类Ni类,前者可用于含水体系,耐受很多的官能团,后者在反应中必需是无水无氧的。

偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程:

(1)简单的零价Pd(0)</FONT>和Ni(0)的盐和磷的配合物,反应活性较低如dCl2,Pd/C等

(2)高活性的钯催化剂

(3)高活性,可反复利用的催化剂

<P>我们日常用的多的是第一和第二类,第一类中以Pd(PPh3)4为最常见,最广谱,用于底物是溴化物和碘化物最好,如果用于不活泼的氯化物反应的条件要苛刻一点。一般的配体就是PPh3,PCy3.

偶联反应的催化剂都是怕氧的所以反应进行中脱氧是必备的一步,这里很有意思的是第三代的催化剂,它具有高活性,高效率,它是固态的不溶于溶剂中的因此反应后处理通过过滤出去,回收反复利用,这样的体系,要加点季铵盐提高催化剂的稳定性(同时是不是还有相转移催化剂的功能?)

顺便说一下,用丁基锂做硼酸的话,直接低温滴加丁基锂于溴苯中,然后滴加硼酸酯就OK了

 

没多少实质性内容, 泛泛而谈而已. 而且有不少错误. 比如反应活性, 催化剂的使用等等.

 

 

 

 

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